图1.论文发表图

图2. 肺癌类组装体（LCA）模型构建流程及特性

图3. LCA模型制备技术与表征

图4. LCA模型具有肿瘤异质性和微环境特征

图5.LCA模型具有良好的临床药物响应一致性

肿瘤模型是肿瘤研究和肿瘤治疗评估的重要工具，也是抗肿瘤药物研发的关键限速因素。如何快速精准构建具有异质性肿瘤微环境的个性化肿瘤模型是肿瘤研究与治疗领域亟待解决的关键问题。肿瘤模型的精准构建是北科院十四五规划的研究内容之一，也是我院前沿技术重点研发方向的主要研究内容之一。

近期，北科院新材料与先进制造研究所生物制造团队合作开发了基于液滴微流控技术快速精准构建个体化肺癌类组装体（lung cancer assembloid, LCA）模型。该LCA模型具有良好的批次内一致性，体外重现了个体化肿瘤的异质性和微环境，可精准预测临床病人药物的响应性，为肿瘤个性化治疗和药物精准筛选提供了一种新模型，具有重要的转化应用前景。该研究成果以题为“A patient-specific lung cancer assembloid model with heterogeneous tumor microenvironments”发表在了Nature子刊Nature Communications（影响因子16.6/Q1，Top）。

  传统的肿瘤模型无法重现体内肿瘤的三维结构和复杂微环境，当下热门模型肿瘤类器官存在成分单一，微环境缺乏、批次内一致性差和通量低等问题。为了实现快速精准构建具有肿瘤微环境的LCA模型，研究团队开发了基于微量上样策略的液滴微流控技术和具有良好原代细胞生物相容性的水凝胶材料，并将肺癌患者来源的肺癌类器官、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤浸润淋巴细胞包埋于优化的水凝胶材料中形成大小为400微米左右的类组装前体，体外培养3-5天形成具有类肿瘤组织结构的LCA模型。该技术具有精准微量控制、快速精确成型特征，可以对临床穿刺样本来源的微量细胞进行精准上样控制。另外，LCA模型个体之间具有良好的大小尺寸和细胞分布的一致性。类组装模型可以直接冻存和复苏，并维持很好的类组织结构形态和细胞活性，为LCA模型存储成库奠定基础。

为了充分验证LCA模型的有效性，研究团队通过转录组、基因组、单细胞测序和病理染色分析等方法在分子、细胞和组织层面全方位证明了LCA模型与对应体内肿瘤的相似性，同时发现LCA 模型可以体外重构功能异质的CAFs，体现CAFs对肿瘤药物响应性的影响。这是肿瘤类器官所缺乏的功能。

肿瘤模型是否可作为药物精准筛选和个性化诊疗的精准模型，公认的标准包括：1）药物筛选平行组间的一致性和可重复性；2）反应临床药物响应的个体间异质性；3）临床病人药物响应预测的精准性。研究团队分别进行了验证，发现基于LCA模型的药物测试结果可重复性强、平行组间一致性好，而且可以充分反应个体间药物响应的差异性，并且可以很好地预测临床靶向治疗和基于PD-1的免疫联合化疗，7例临床病人的药物响应的预测准确性达到100%。充分证明了LCA模型可以作为理想的肿瘤药物筛选模型和个性化指导用药模型。团队未来将在更多样本和更多癌种中进一步验证模型在个性化指导用药中的应用价值。

本研究由北科院新材料与先进制造研究所与清华大学机械系、北京大学肿瘤医院合作完成。张艳梅博士为论文的第一作者，团队成员张青博士、戴建莉博士、王倩倩博士参与了该研究。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47737-z

(张艳梅 文/图)