图1. MMP-3在金属纳米颗粒诱导肺上皮细胞EMT中的作用

图2. MMP-3/OPN介导金属纳米颗粒诱导的成纤维细胞激活

图3. MMP-3在金属纳米颗粒诱导肺炎性反应纤维化中的作用

随着纳米科技的发展，纳米材料以独特的物理化学性质在多个领域展现出广泛的应用价值，如医疗诊断与治疗、高效能源材料、智能传感系统、环保净化技术、纺织材料升级、美妆成分改良等，从而大大增加了纳米材料暴露的人群数量。相较于新型产业的兴起和新材料的应用，纳米材料的生物安全性评估远远落后，纳米材料暴露可能造成的健康影响及其潜在的生物效应机制尚不明确。

近日，北京市科学技术研究院城市安全与环境科学研究所张元宝研究团队，依托国家留学基金委、美国国立卫生研究院（NIH）和北科院创新培育项目，与美国路易斯威尔大学张群卫教授团队合作，针对金属纳米颗粒物的生物学效应及其毒作用机制开展了系列研究，最新进展发表在Particle and Fibre Toxicology、Journal of Nanobiotechnology等国际顶级期刊。

该团队聚焦纳米材料的毒性效应这一前沿热点，针对金属纳米颗粒暴露与肺毒性发生机制不明的现状，利用单细胞-共培养体系-小鼠模型三维结合方法，系统性开展了金属纳米颗粒致肺炎性反应、纤维化的机制研究，发现金属纳米颗粒物可通过基质金属蛋白酶-3（MMP-3）进而导致肺上皮细胞的间质化转变（EMT）和介导成纤维细胞的激活，首次阐明了金属纳米颗粒通过ROS/MMP-3/OPN信号通道致纤维化的新机制。

团队首先利用肺上皮细胞模型，通过线粒体DNA消除、信号通路抑制等技术，发现金属纳米颗粒可诱导线粒体活性氧（ROS）过量生成，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通道，上调基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的表达与活性，并通过ROS/MAPKs/MMP-3通路的失调导致肺上皮细胞发生间质化转变；其次，建立了三种细胞共培养模型，利用siRNA转染技术与竞争性抑制剂，发现金属纳米颗粒暴露可导致肺上皮细胞和巨噬细胞过量表达MMP-3，进而裂解活化骨桥蛋白（OPN），活化的OPN与成纤维细胞表面受体结合，最终激活成纤维细胞；最后，构建小鼠肺纤维化模型，结合体内基因敲低技术，进一步验证了MMP-3在金属纳米颗粒所致肺毒性中的作用。

团队研究成果获得美国路易斯威尔市公共卫生领域基础研究奖一等奖，出版英文著作1部，在Particle and Fibre Toxicology（IF:10.0）、Journal of Nanobiotechnology（IF:10.6）、Nanotoxicology（IF:5.9）等领域内国际顶级期刊发表SCI论文9篇。研究成果为探索早期损伤生物标志物和纤维化的防治提供了重要的理论基础，为超细颗粒物暴露接触限值和相关法律法规的制定提供重要的毒理学依据。

(张元宝 文/图)